奥锐特(605116)：奥锐特药业股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券申请文件的审核问询函回复报告（2023年年度财务数据更新版）

  贵所于 2023年 7月 17日出具的《关于奥锐特药业股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券申请文件的审核问询函》（上证上审（再融资）〔2023〕491号）（下称“审核问询函”）已收悉。奥锐特药业股份有限公司（下称“奥锐特”、“发行人”或“公司”）与海通证券股份有限公司（下称“保荐人”）、国浩律师（杭州）事务所（下称“发行人律师”）、天健会计师事务所（特殊普通合伙）（下称“申报会计师”）等相关方，本着勤勉尽责、诚实守信的原则，就审核问询函所提问题逐条进行了认真讨论、核查和落实，现回复如下，请予审核。

  根据申报材料，1）企业主要从事特色原料药和医药中间体的研发、生产和销售。公司本次向不特定对象发行可转债的募集资金，将用于“308吨特色原料药及2亿片抗肿瘤制剂项目（一期）”、“年产300KG司美格鲁肽和20吨帕罗韦德原料药生产线及配套设施建设项目（一期）”、“年产3亿雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片和3亿多替拉韦钠片生产线建设项目（一期）”及补充流动资金；2）截至目前，公司已完成司美格鲁肽产品中试，杂质研究和成品方法学验证；2023年 5月，公司与浙江和泽医药科技股份有限公司（以下简称“和泽医药”）签署协议，委托和泽医药按照公司要求进行醋酸阿比特龙片的开发工作；雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片的研发处于处方工艺优化阶段。

  请发行人说明：（1）本次募投项目与公司现有业务及产品的区别与联系，前次募投项目与本次募投项目的主要区别与联系，是否存在重复建设情形，本次募投项目实施的主要考虑及必要性；（2）结合目前公司主要产品销售及产能利用率情况，竞争对手产能及扩产安排，意向客户或已有订单，公司在技术、人员、管理等方面的储备情况，募投项目各项产品目前研发进展情况等，说明公司本次新增产能的合理性及消化措施；（3）本次募投项目涉及产品后续申请上市尚需履行的具体程序及目前进展，并说明后续上市获批和商业化是否存在不确定性，请充分提示相关风险；（4）说明公司及控股、参股子公司是否从事房地产业务，本次募集资金是否投向房地产相关业务，公司主营业务及本次募投项目是否符合国家产业政策，是否涉及限制或淘汰类产能。

  请保荐机构进行核查并发表明确意见，请发行人律师对问题（4）进行核查并发表明确意见。

  一、本次募投项目与公司现有业务及产品的区别与联系，前次募投项目与本次募投项目的主要区别与联系，是否存在重复建设情形，本次募投项目实施的主要考虑及必要性

  （一）本次募投项目与公司现有业务及产品的区别与联系，前次募投项目与本次募投项目的主要区别与联系，是否存在重复建设情形

  公司主要是做特色原料药、医药中间体和制剂的研发、生产和销售，致力于打造一流的小分子药物、多肽药物、寡核苷酸药物的研发和生产平台。本次募投项目均围绕公司主营业务开展，扩充特色原料药产品品类、提升产能，并在现有特色原料药的基础上选择市场前景较好、技术较为成熟的制剂产品实现产业化，同时补充主营业务发展所需流动资金。

  本次募投项目产品共包括普瑞巴林、苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯、司美格鲁肽 5种特色原料药和醋酸阿比特龙片、恩扎卢胺片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片三种制剂。

  卤倍他索丙酸酯是一种含氟皮质激素甾体药物，与现有的丙酸氟替卡松为相同类型的产品，其生产过程中需使用的手性氟化技术、环氧技术和开环氟化技术与丙酸氟替卡松基本一致。卤倍他索丙酸酯的主要原材料为倍他米松环氧水解物，而倍他米松环氧水解物为单位现在有中间体产品之一。因此，卤倍他索丙酸酯在原材料、工艺技术方面与公司现有产品具有较大的相关性。

  司美格鲁肽为多肽类原料药，是重组大肠杆菌经菌种培养、大规模发酵培养、发酵后处理等制得融合蛋白前体，融合蛋白前体经酶切制得目标蛋白，目标蛋白再经化学修饰、纯化、冻干等步骤制得。司美格鲁肽生产过程中需使用生物发酵技术、合成生物学相关技术，而生物发酵技术在公司现有产品星孢菌素、尼麦角林、、倍他米松等产品中得到广泛应用，技术工艺成熟，且发酵部分采用的原材料也均为大规模液体深层发酵常用的原材料。司美格鲁肽的生产过程中需使用的合成生物学技术为司美格鲁肽生产的技术难点。公司从 2016年开始建设合成生物学的平台，并以司美格鲁肽为目标，利用合成生物学技术对司美格鲁肽的底盘菌株的代谢通路进行了合理的优化，通过多基因串联表达提高 GLP-1中间体的表达量，利用无机盐培养基协同批量补料策略实现 GLP-1中间体的快速分离，提高了产品纯化效率，利用公司已有的化学合成的平台，对后续的合成步骤进行了创新性研究，降低了司美格鲁肽原料药的成本。截至本审核问询函回复签署日，已获得司美格鲁肽相关发明专利 4项，在申请的发明专利 2项，具有较好的技术和专利储备。

  本次募投项目包括醋酸阿比特龙片、恩扎卢胺片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片三种制剂产品。原料药是制剂的有效成份和核心原材料，亦是制剂产品研发的主要内容，本次募投项目的三种制剂产品的原料药醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、地屈孕酮均为公司现有产品。2023年 6月，公司已取得地屈孕酮片的药品注册证书，地屈孕酮片的生产线已通过国内 GMP符合性检查，公司已掌握制剂生产过程中需使用的流化床干燥技术、高速压片技术、高速制粒技术、包衣技术等技术，上述技术可运用至本次募投的三种制剂产品之中。

  产品不存在重叠，本次募投项 产品之一的醋酸阿比特龙片 系在前次募投产品醋酸阿比 特龙特色原料药的基础上进 一步生产制剂

  年产 20吨 TAF、10吨倍他 米松、3吨布瓦西坦和 3吨 脱氢孕酮生产线建设项目

  产品不存在重叠，本次募投项 目产品之一的雌二醇/雌二醇 地屈孕酮复合包装片系在前 次募投产品脱氢孕酮（地屈孕 酮）特色原料药基础上进一步 生产制剂

  由上表可知，公司本次募集资金投资项目的产品与前次募集资金投资项目的产品不存在重叠，不存在重复建设情形。308吨特色原料药及 2亿片抗肿瘤制剂项目（一期）产品中的醋酸阿比特龙片是在前次募投项目年产 15吨醋酸阿比特龙、4吨丙酸氟替卡松生产线技改项目产品中的醋酸阿比特龙原料药产品基础上向下游制剂的拓展延伸；年产 3亿雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片生产线建设项目产品雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片是在前次募投项目年产 20吨 TAF、10吨倍他米松、3吨布瓦西坦和 3吨脱氢孕酮生产线建设项目产品地屈孕酮原料药基础上的进一步向下游制剂拓展延伸。

  综上，本次募投项目均围绕公司主营业务开展，本次募投项目产品与前次募投项目产品不存在重叠，不存在重复建设情形。

  本次募投项目主要系公司基于当前行业发展前景及趋势、公司经营发展的考量。本次募投项目的实施能扩充原料药优势品种的产能、推进研发成果的产业化进程、从小分子药物向多肽类药物拓展、推进“原料药+制剂”的一体化发展战略实施、满足营运资金需要，从而增强公司的盈利能力和抗风险能力。

  根据 Grand View Research数据，2020年全球原料药市场规模约为 1,877.6亿美元，受益于全球老龄化、诊疗升级以及原研药物专利到期的影响，全球原料药市场预计将以 6.6%的年复合增速增长至 2028年的 3,130.8亿美元。2020年至2024年，专利到期的药品销售总额预计高达 1,590亿美元，这将大大刺激相关仿制药的原料药市场。中国作为第一大原料药生产国和出口国，深度参与全球医药行业的研发和生产，国内原料药行业市场规模将以较快增速持续增长。根据前瞻产业研究院的数据显示，2023年，我国化学原料药行业规模为 5,797亿元，预计到2029年我国原料药行业规模将超过7,400亿元。

  308吨特色原料药及 2亿片抗肿瘤制剂项目（一期）共新增 307.10吨特色原料药产能，其中普瑞巴林产能为 300.60吨。普瑞巴林作为主流抗癫痫药物，全球原料药消耗持续增长，2020年至 2022年，普瑞巴林原料药全球消耗量分别为789.26吨、861.85吨和 1,032.83吨，最近三年复合增长率为 14.39%。公司本次新建普瑞巴林生产线将使用酶法新工艺和连续流生产技术，相比旧工艺的全化学合成法和间歇式釜式生产技术，将大幅简化工艺流程、无需外购中间体，同时能大幅降低能耗和废水排放，从而提高经济性，降低生产成本，使公司在国际市场价格竞争中处于有利地位，保持并增加市场份额的重要举措，具有必要性。

  除普瑞巴林外，本次募投项目将新建苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯和司美格鲁肽 4种特色原料药的产能。苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松为公司已完成研发的产品，但无充足稳定产能，不利于客户拓展。卤倍他索丙酸酯和司美格鲁肽为技术较为成熟的产品，已完成中试，具备产业化的基础。本次募投项目的实施，是公司推进研发成果产业化的重要举措，有利于进一步丰富公司产品矩阵，提高盈利能力。

  多肽药物是多肽在医药领域的具体应用，主要聚焦在代谢性疾病和肿瘤领域，并广泛延伸到人体各组织、系统的疾病治疗方向，以及抗病毒和抗菌、过敏免疫和急性重症治疗方向。虽然多肽作为药物的开发史较短，但基于其独特的优势，目前发展十分迅速，已成为相关疾病领域药物的新增长点。2022年，全球医药市场多肽类药物规模达 753.90亿美元。2021至 2025年，全球医药市场多肽类药物规模预计将以 13.00%的年复合增长率增长，2025年多肽类药物市场预计达到1,100亿美元的规模。司美格鲁肽为目前获得最广泛认可与应用的多肽类药物之一，用于糖尿病和肥胖症的治疗，根据诺和诺德2023年财报，其司美格鲁肽制剂2023年销售额为1,458.11亿丹麦克朗（约211.4亿美元）。

  公司从 2016年开始建设合成生物学的平台，并以司美格鲁肽为目标，截至本审核问询函回复签署日，公司已完成司美格鲁肽中试、杂质研究和成品方法学验证，已获得司美格鲁肽相关发明专利 4项，在申请的发明专利 2项。本次募投项目将建设司美格鲁肽 300KG/年的产能，促进公司从小分子药物向多肽类药物的拓展。

  近年来，国家不断出台一系列政策促进我国医药行业转型升级，特别是“带量采购”的推进实施，要求医药制造企业以创新谋发展，通过科技手段控制制造成本，为广大患者提供价廉物美的临床药品。由此，“原料药+制剂”一体化已经成为我国制药企业的重要发展趋势之一，具备原料药领域相对优势的医药制造企业，通过其原料药与制剂的协同作用，将有望获得更广阔的市场机遇。

  2023年 6月，公司取得了地屈孕酮片的药品注册证书，为公司首个获批上市的制剂产品，公司“原料药+制剂”的一体化发展战略迈出了重要一步。通过本次募投项目的实施，可实现醋酸阿比特龙片、恩扎卢胺片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片三种制剂产品的产业化，进一步推进“原料药+制剂”的一体化发展战略的实施。

  公司拟将本次发行的部分募集资金用于补充流动资金，满足公司持续发展的营运资金需求，也为公司业务拓展和研发投入提供保障；通过本次发行可增强公司的资金实力，提升整体抗风险能力，增强公司的综合竞争力，进一步夯实公司高质量发展的基础。

  二、结合目前公司主要产品销售及产能利用率情况，竞争对手产能及扩产安排，意向客户或已有订单，公司在技术、人员、管理等方面的储备情况，募投项目各项产品目前研发进展情况等，说明公司本次新增产能的合理性及消化措施；

  公司根据产品的市场竞争情况、未来发展预期、公司现有技术储备及研发进展情况等确定本次募投项目各产品的产能规模，具体产品及新建产能情况如下：

  本次募投项目包括 5种特色原料药及 3种制剂，其中普瑞巴林、苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松 3种特色原料药为公司现有产品。上述三种产品最近三年的销售及产能利用率情况如下：

  由上表可知，普瑞巴林现有产能为 100吨/年，2021年、2022年产能利用率分别为 101.27%和 102.04%，产销率分别为 99.88%和 99.46%，产能已充分利用。

  2023年因印度竞争对手降价对公司欧洲市场销售造成一定冲击，产能利用率有所下降。公司本次新建普瑞巴林生产线将使用酶法新工艺和连续流生产技术，相比旧工艺的全化学合成法和间歇式釜式生产技术，将大幅简化工艺流程、无需外购中间体，同时能大幅降低能耗和废水排放，从而提高经济性，降低生产成本，保持并增加市场份额，具有必要性。

  公开信息无法准确了解募投项目产品竞争对手现有完整产能及建设产能情况。根据公开可获得的资料，本次募投项目部分产品竞争对手产能情况如下：

  由上表可知，根据公开资料，公司本次募投项目产品的新建产能规模与同行业可比公司的产能规模处于同一量级，不存在显著差异。

  通过多年研发投入和生产经验积累，公司建立了生物发酵、多手性中心复杂合成、合成生物学、光化学、晶体研究及微粉技术、寡核苷酸合成等六大工程技术创新平台，为公司持续开发和布局复杂、高壁垒、竞争格局良好的特色药物奠定了基础。截至报告期末，公司及其控股子公司在境内已取得发明专利45项、实用新型专利2项，在境外已取得发明专利3项。

  本次募投项目包括原料药和制剂两类产品，其中原料药又包括小分子原料药和多肽类原料药。本次募投项目是公司现有技术储备的产业化运用，截至本审核问询函回复签署日，公司掌握的本次募投项目产品相关技术储备情况如下： 1）小分子原料药技术储备

  用于普瑞巴林的制造工艺环节，可以简化工艺流程，降低能耗和 废水排放，提高经济性。

  用于普瑞巴林的制造工艺环节，通过特定技术与设备的系统整 合，达到生产过程中输入物料的持续进料，工艺中物料的持续转 化，以及输出物料的同步产出。同时，降低溶剂用量和三废处理 成本，减少中间处理环节，提高经济性。

  用于苯磺贝他斯汀的制造工艺环节，可绿色、高效的获得高选择 性的目标产物，大幅降低相关工艺的资源消耗与废弃物产生。

  通过产品的晶型工艺技术，以阶段性降温、特定温度析晶、程序 温度控制、晶种加入等技术获得目标晶型，稳定高效地生产出高 质量的产品。

  用于糠酸氟替卡松与普瑞巴林的制造工艺环节，通过结晶与粉碎 技术，对产品粒度进行控制，高效生产出目标粒径的产品。

  用于糠酸氟替卡松的制造工艺环节，通过将氟化试剂与特定催化 剂形成的氟甲基化络合物，与目标原料进行氟甲基反应，得到目 标产物，抑制巯基副反应产生，高效生产出高质量的产品。

  用于糠酸氟替卡松与卤倍他索丙酸酯的制造工艺环节，通过选择 合适的氟化试剂，在特定的条件下进行氟代反应从而获得所需要 立体构型的目标氟代化合物，减少相关手性杂质的产生，高效生 产出高质量的产品。

  发酵、连续流离心、膜过滤、层析等核心工序都大量使用了过 程分析技术。通过对生产过程可能影响产品质量、产量、工艺 操作或数据进行风险评估，对重要的工艺参数进行过程分析仪 器监控和控制工艺参数，确保产品质量稳定可控。

  通过独特的分子设计原理，由多个蛋白酶酶切位点与目标多肽 串联组合得到重组融合蛋白，获得单独的目标多肽，使产品的 纯化性能提升，并且所选标签蛋白及柔性 linker容易被相应蛋 白酶识别切割，获得高产融合蛋白及中间体。该技术已完成专 利申报。

  一种新型的制粒技术，用于原料药及部分辅料混合后热熔挤 出，获得无定形晶体。

  通过多年发展，公司已建立起一支专业、稳定的科研、管理、销售、生产队伍，具有丰富的药物研发、生产、销售经验。截至 2023年12月31日，公司共拥有1,521名在职员工，其中649名获得本科以上学位。在专业构成方面，公司拥有技术人员452名，生产人员776名、销售人员100名，为本次募投项目的实施提供了人才保障。近年来，公司推进“原料药+制剂”一体化发展战略实施，并于 2023年 6月取得地屈孕酮片的药品注册证书，为公司首个获批上市的制剂产品。在本次募投项目启动之前，公司已引进制剂的研发、销售、药品注册等方面人才。

  同时，本次募投项目将根据项目建设的实际需要，从已有骨干人员团队中专门组建团队及经营生产队伍，负责项目的规划、立项、设计、组织和实施，结合社会招聘对项目欠缺岗位进行合理补充。在项目的经营管理方面，公司已制定行之有效的各种企业管理制度和人才激励制度，确保本次募投项目按照现代化方式运作。

  公司产能扩张计划，是建立在对各产品未来市场需求、公司的技术实力等因素进行谨慎可行性研究分析的基础之上，本次募投项目产品具有较好的发展前景，产能无法消化的风险较低，具体如下：

  普瑞巴林制剂主要用于抗癫痫、止痛及抗焦虑等。根据 WHO报告显示， 2019年世界癫痫患者总数约有 5,000多万人，每年有超过 500万例的癫痫 新病例。据中国流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.14‰，1 年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰，同时每年新增癫痫患者约 40万 人。在中国，癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。据 MIDAS 数据显示，2022年，普瑞巴林相关制剂全球销售达 26.96亿美元。2020 年至 2022年，普瑞巴林原料药全球消耗量分别为 789.26吨、861.85吨和 1,032.83吨，最近三年复合增长率为 14.39%。

  苯磺贝他斯汀属于抗过敏药物，是一种强效和长效的组胺 H1受体拮抗剂， 适用于过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒等症状。截至本审核问 询函回复签署日，包括公司在内，境内仅有三家药企的原料药通过与该制 剂的共同审评审批。随着该品种仿制药在境内不断获批上市，对上游原料 药的需求将持续放量，加之原料药竞争格局相对温和，公司的苯磺贝他斯 汀原料药产品具有良好的市场前景。

  糠酸氟替卡松单独用药可用于哮喘、过敏性鼻炎；与维兰特罗的复方制剂， 与乌美溴铵、维兰特罗的复方制剂均可用于治疗慢性阻塞性肺病 （COPD）。哮喘和慢性阻塞性肺病是最常见的慢性呼吸系统疾病，2022 年糠酸氟替卡松相关制剂全球销售额达到 69亿美元。

  目前，糠酸氟替卡松制剂主要为 GSK原研的四款产品，仿制药尚未大批 量上市。未来随着糠酸氟替卡松制剂仿制药的上市，原料药的市场需求将 大幅增加，公司布局的糠酸氟替卡松产能将得到合理消化。

  卤倍他索丙酸酯，是一种甾体类局部抗炎药，为超强效，用于 银屑病治疗等。相对于其他皮质类激素药物，该药具有用量小、副作用低 的特点。银屑病是一种广泛流行的、慢性、系统性免疫介导疾病，严重影 响患者的身体健康、生活和工作，全球至少有 1.25亿人受此疾病困扰。 全球银屑病治疗药物市场规模的增长速度较快，据 Fortune Business Insights数据显示，2021年全球银屑病治疗药市场规模约为 243.3亿美元， 2022年到 2029年，全球银屑病药物市场规模将以年均复合增长率 8.7% 增长达到 472.4亿美元。

  司美格鲁肽用于糖尿病及肥胖症的治疗。由于具有显著的降糖效果及良好 的安全性，司美格鲁肽很快就从一众糖尿病治疗药物中脱颖而出，2023 年全球销售额达211.4亿美元。据诺和诺德年报和 IQVIA数据显示，全 球糖尿病患者数量上升，糖尿病治疗市场存在由胰岛素向 GLP-1类似物 转型的趋势；同时，全球约有 6.5亿人需要体重管理，未来全球范围内司 美格鲁肽销售有望持续增长。

  醋酸阿比特龙片和恩扎卢胺片均用于男性前列腺癌的治疗。据 WHO-IARC，2020年全球癌症新发患者 1,929万例，其中前列腺癌 141 万例，占 7.3%，居新发癌症例数第 4位，居男性新发癌症病例第 2位； 我国癌症新发 457万例，其中前列腺癌 11.5万例，占 2.5%，居新发癌症 例数第 9位，居男性新发癌症病例第 6位。根据 Markets and Markets报告， 2021年至 2026年全球前列腺治疗药物市场规模将以 9.00%的年均复合增 长率持续增长。2022年醋酸阿比特龙制剂、恩扎卢胺制剂全球销售额分 别约为31.59亿美元和55.84亿美元，中国销售额分别约1.67亿美元和0.34 亿美元。 醋酸阿比特龙片处于仿制药放量上市阶段，恩扎卢胺片境内尚无仿制药上 市销售，仅有 3款胶囊剂型获批。醋酸阿比特龙原料药和恩扎卢胺原料药 为公司成熟产品，公司对于下游制剂生产过程中成本、质量的把控将使公 司处于该市场的相对优势地位。

  雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片同时含有雌二醇和地屈孕酮两种成 分，可以使子宫内膜继续增长，促进卵泡发育，同时又有转化内膜的作用。 临床上主要用于为女性建立人工周期，如宫腔粘连术后的辅助用药、月经 不调等。 芬吗通是国内目前唯一一款雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片产品，由 原研药企雅培注册申请进口。根据药渡数据库数据，2020-2022年雌二醇/ 雌二醇地屈孕酮复合包装片国内市场医院用药销售额分别为 3.86亿元、 4.92亿元、5.26亿元。公司产品获批上市后，相较于原研产品，价格更低， 具有较强的市场竞争力。

  公司从事特色原料药及中间体研发生产、销售业务超过 20年，公司获得了全球知名制药企业的高度认可，与国内外的优质客户建立了长期稳定的合作，为5种特色原料药的新增产能消化提供了较为丰富的客户储备。截至本审核问询函回复签署日，本次募投项目原料药产品的意向客户或已有订单情况如下：

  为公司现有大规模生产、销售的产品；客户遍及欧洲、南美、亚洲等地 区；境内客户包括齐鲁制药等。

  已向 Vectura、Sandoz、Aeropharm、科伦药业等客户实现销售；意向客 户包括 Adamed、Adium、Omini、Spi等

  对于本次新拓展的 3种制剂产品醋酸阿比特龙片、恩扎卢胺片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片，公司未来计划均在境内销售。公司将加快产品工艺优化和注册认证力度，以原料药质量和成本优势开拓境内制剂市场。同时，公司将积极响应国家政策，根据募投项目产品的实际情况，采取不同的销售策略。对于列入国家集中采购的品种，将认真分析市场竞争情况，利用公司的成本优势制定投标策略，积极推动集采中标，使产品快速进入市场。对于未列入集采目录的品种，公司拟与知名的医药经销商合作进行销售。

  综上，公司本次募投项目产品市场前景较好，原料药产品具有较为丰富的客户储备，正积极拓展制剂销售渠道，新增产能无法消化的风险较小，公司制定了有效的产能消化措施。同时，公司已在募集说明书“第三节 风险因素”之“三、其他风险”之“（二）新增产能消化风险”中就新增产能消化风险进行提示。

  三、本次募投项目涉及产品后续申请上市尚需履行的具体程序及目前进展，并说明后续上市获批和商业化是否存在不确定性，请充分提示相关风险； （一）募投项目涉及产品后续申请上市尚需履行的具体程序及目前进展 公司本次募投项目布局普瑞巴林、苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯和司美格鲁肽 5种特色原料药及醋酸阿比特龙片、恩扎卢胺片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片 3种制剂产品，以下按原料药和制剂分别说明申请上市需履行的具体程序及目前进展情况。

  本次募投项目涉及的原料药产品未来计划以出口销售为主，并根据产品出口销售的实际情况，在产品大批量上市销售前办理欧盟 CEP证书、美国 DMF登记等。原料药在获准上市销售前，一般需经如下程序：

  办理欧盟 CEP证书、美国 DMF登记等，审核机关审核程序基本相似，以欧盟 CEP证书的办理为例，需要经过注册资料整理申报阶段、注册资料递交以及缴费阶段、注册资料评审阶段、完成评审阶段等注册审批流程。根据公司相关办理经验，CEP证书的注册审批流程预计需要 6个月至 18个月的时间。

  普瑞巴林、苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松为公司现有产品，卤倍他索丙酸酯和司美格鲁肽为公司新产品，目前处于产品研发阶段。截至本审核问询函回复签署日，5种原料药产品的具体进展、后续步骤及时间规划情况如下：

  待生产线建设完成后，进行试生产及工艺验证、稳定性研究并办理相关 资质认证的变更。公司预计于 2024年开始进行试生产及工艺验证，2026 年完成原料药资质认证的变更。

  已完成中试，待生产线建设完成后进行试生产及工艺验证、稳定性研究， 并提交审核机关审核。公司预计于 2024年开始进行试生产及工艺验证， 2026年取得原料药资质认证。

  已完成中试，待生产线建设完成后进行试生产及工艺验证、稳定性研究， 并提交审核机关审核。公司预计于 2024年开始进行试生产及工艺验证， 2025年取得原料药资质认证。

  公司本次募投项目涉及的制剂产品均为仿制药，且均计划在境内销售，目前，公司相关制剂产品仍处于研发阶段。根据我国《药品管理法》《药品注册管理办法》的相关规定，仿制药物的研发、上市一般需经以下阶段：

  原研制剂信息调研，逆向工程解析，原辅料相容性研究， 处方优选工艺筛选；制剂分析方法开发研究，API理化 性质研究，参比制剂 QTPP，CQAs等研究

  工艺耐用性考察，原料药/中间体/成品的分析方法学验证 与转移，溶出曲线分析方法学验证等

  一般会进行试生产 1批，工艺验证 3批（BE批、注册批）， 在商业化生产线

  注册技术审评与发补意见、技术资料的补充与补充审评、 批准前批准文件核准

  根据我国《药品注册管理办法》等相关法律法规的要求，药品注册审批主要包括注册资料提交与受理、注册技术审评与发补意见、技术资料的补充与补充审评、批准前批准文件核准、药品注册证书的颁发等几个阶段，审核机关审核时间需 18个月以上。

  截至本审核问询函回复签署日，3种制剂产品的具体进展、后续步骤及时间规划情况如下：

  已完成小试，待生产线建设完成后进行中试、试生产及工艺验证、 稳定性试验、临床试验。公司预计于 2024年开始进行中试相关工 作，2026年取得药品注册证书。

  已完成中试，待生产线建设完成后进行试生产及工艺验证、稳定性 试验、临床试验。公司预计于 2024年开始进行试生产及工艺验证， 2026年取得药品注册证书。

  已完成试生产及工艺验证，稳定性试验、生物等效性试验正在进行 之中，公司预计将于 2025年底前取得雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合 包装片的药品注册证书，2026年开始商业化生产销售。

  （二）本次募投项目涉及产品后续上市获批和商业化不存在重大不确定性 本次募投项目布局普瑞巴林、苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯和司美格鲁肽 5种特色原料药，其中普瑞巴林、苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松均为公司现有产品，已实现商业化生产和销售，各产品根据销售区域的不同要求，已经通过国内 GMP符合性检查和关联审评审批或取得了出口原料药证明、CEP证书、美国 DMF登记等境内外资质证书或认证。对于公司现有产品，本次募投项目生产线建设完成后，需完成相关资质证书的变更，未能上市获批和商业化的风险较小。卤倍他索丙酸酯和司美格鲁肽为本次募投项目新增特色原料药，均属于技术较为成熟的产品，均已完成中试，具备产业化生产的工艺基础，且公司已制定研发、上市的时间计划，并积极推进，未能上市获批和商业化的风险较小。

  本次募投项目布局的制剂产品醋酸阿比特龙片、恩扎卢胺片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片分别是公司在醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、地屈孕酮原料药基础上向下游制剂的延伸，原料药均已完成研发，并实现生产和销售。随着近年来“关联审评审批制度”、“一致性评价制度”等相关制度的实施，原料药与下游制剂行业的结合愈加紧密，公司在经营原料药产品过程，通常需要配合下游制剂客户进行关联审评审批，在此过程中公司研发部门已经积累了一定药品制剂注册审批经验。此外，公司首个制剂产品地屈孕酮片已于 2023年 6月取得了药品注册证书，公司积累了制剂产品研发及注册审批的成功经验，相关制剂产品未能上市获批和商业化的风险较小。

  关于募投项目涉及产品后续上市获批和商业化的不确定性，公司已在募集说明书“重大事项提示”之“四、特别风险提示”中就相关风险进行如下提示： （四）无法如期获批上市和商业化的风险

  本次募投项目布局普瑞巴林、苯磺贝他斯汀、糠酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯和司美格鲁肽 5种特色原料药及醋酸阿比特龙片、恩扎卢胺片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片 3种制剂。5种特色原料药未来计划以出口销售为主，需根据产品进口国或地区相关法律规定办理欧盟 CEP证书、美国 DMF登记等资质认证或进行资质认证的变更，3种制剂产品未来计划在境内销售，需通过境内GMP符合性检查并取得药品注册证书，相关资质或认证的取得需经过多个环节，经历较长周期，面临一定的不确定性。根据公司经验，办理原料药相关资质需6-18个月左右的时间，药品注册证书的取得需 18个月以上的时间。如相关产品未能获批或未能如期获批上市，可能导致其后续商业化活动失败或时间将推迟，从而对本次募投项目的效益产生较大不利影响。

  四、说明公司及控股、参股子公司是否从事房地产业务，本次募集资金是否投向房地产相关业务，公司主营业务及本次募投项目是否符合国家产业政策，是否涉及限制或淘汰类产能。

  化学药品原料药、化学药品制剂、化学原料和化学 制品研发、制造（以上产品不含危险化学品和易制 毒化学品）及相关技术服务、技术转让、售后服务 及仓储；化工产品（不含危险化学品和易制毒化学 品）销售；经营本企业自产产品及技术的出口业务 和本企业所需的设备、零配件、原辅材料及技术的 进口业务。（依法须经批准的项目,经相关部门批 准后方可开展经营活动）

  许可项目：药品生产；药品委托生产；药品进出口； 药品批发；药品零售（依法须经批准的项目，经相 关部门批准后方可开展经营活动，具体经营项目以 审批结果为准）一般项目：医学研究和试验发展； 化工产品销售（不含许可类化工产品）；进出口代 理；销售代理；货物进出口；技术服务、技术开发、 技术咨询、技术交流、技术转让、技术推广；技术 进出口（除依法须经批准的项目外，凭营业执照依 法自主开展经营活动）

  许可项目：药品生产；药品委托生产；药品进出口； 药品批发；药品零售（依法须经批准的项目，经相 关部门批准后方可开展经营活动，具体经营项目以 审批结果为准）。一般项目：医学研究和试验发展； 化工产品销售（不含许可类化工产品）；进出口代 理；销售代理；货物进出口；技术服务、技术开发、 技术咨询、技术交流、技术转让、技术推广；技术 进出口（除依法须经批准的项目外，凭营业执照依 法自主开展经营活动）

  一般项目：医学研究和试验发展；工程和技术研究 和试验发展；技术服务、技术开发、技术咨询、技 术交流、技术转让、技术推广；专用化学产品制造 （不含危险化学品）；专用化学产品销售（不含危 险化学品）；采购代理服务。（除依法须经批准的 项目外，凭营业执照依法自主开展经营活动）。许 可项目：药品生产。（依法须经批准的项目，经相 关部门批准后方可开展经营活动，具体经营项目以 相关部门批准文件或许可证件为准）。

  许可项目：货物进出口；技术进出口。（依法须经 批准的项目，经相关部门批准后方可开展经营活 动，具体经营项目以相关部门批准文件或许可证件 为准）一般项目：技术服务、技术开发、技术咨询、

  技术交流、技术转让、技术推广；医学研究和试验 发展；药物临床试验服务；生物化工产品技术研发； 化工产品销售（不含许可类化工产品）；专用化学 产品销售（不含危险化学品）。（除依法须经批准 的项目外，凭营业执照依法自主开展经营活动）

  从事货物及技术的进出口业务。（依法须经批准的 项目，经相关部门批准后方可开展经营活动）

  一般项目：技术服务、技术开发、技术咨询、技术 交流、技术转让、技术推广（除依法须经批准的项 目外，凭营业执照依法自主开展经营活动）。

  许可项目:药品批发；药品零售；药品互联网信息 服务（依法须经批准的项目,经相关部门批准后方 可开展经营活动,具体经营项目以审批结果为 准）。一般项目:第一类医疗器械销售；第二类医 疗器械销售；卫生用品和一次性使用医疗用品销 售；化妆品批发；化妆品零售；食品销售（仅销 售预包装食品）；市场营销策划；市场调查（不 含涉外调查）；货物进出口；技术进出口（除依 法须经批准的项目外,凭营业执照依法自主开展 经营活动）。

  化学药品原料药、化学药品制剂、化学原料药及化 工产品（不含危险化学品和易制毒化学品）及相关 技术的进出口业务

  化学药品原料药、化学药品制剂、化学原料药及化 工产品（不含危险化学品和易制毒化学品）及相关 技术的进出口业务

  许可项目：药品委托生产（依法须经批准的项目, 经相关部门批准后方可开展经营活动,具体经营项 目以审批结果为准）一般项目：医学研究和试验发 展；技术服务、技术开发、技术咨询、技术交流、 技术转让、技术推广；专用化学产品销售（不含危 险化学品）；软件销售；软件开发；第一类医疗器 械销售；第二类医疗器械销售；科技中介服务（除 依法须经批准的项目外,凭营业执照依法自主开展 经营活动）

  一般项目：量子计算技术服务；实验分析仪器制 造；实验分析仪器销售；电子测量仪器制造；电 子测量仪器销售；技术服务、技术开发、技术咨 询、技术交流、技术转让、技术推广；计算机软 硬件及外围设备制造；计算机软硬件及辅助设备 批发；计算机软硬件及辅助设备零售；机械设备 研发；机械设备销售；电子产品销售；电子元器 件制造；电子元器件批发；电子元器件零售；光 学仪器制造；光学仪器销售；自然科学研究和试 验发展；信息技术咨询服务；数字技术服务；信 息安全设备制造；信息安全设备销售；云计算设 备制造；云计算设备销售；云计算装备技术服务； 信息系统集成服务；人工智能基础资源与技术平 台；仪器仪表制造；其他通用仪器制造；仪器仪

  表销售；智能仪器仪表制造；智能仪器仪表销售； 人工智能硬件销售；软件开发；人工智能行业应 用系统集成服务；大数据服务。（除依法须经批 准的项目外，凭营业执照依法自主开展经营活动） （不得从事国家和本市产业政策禁止和限制类项 目的经营活动。）

  经营中国银行业监督管理委员会依照有关法律、行 政法规和其他规定批准的业务，经营范围以批准文 件所列为准。

  根据《中华人民共和国城市房地产管理法》第 2条规定，房地产开发是指“在依据本法取得国有土地使用权的土地上进行基础设施、房屋建设的行为”。该法第 30条规定，房地产开发企业是指“以营利为目的，从事房地产开发和经营的企业”。根据《城市房地产开发经营管理条例》第 2条规定，房地产开发经营是指“在城市规划区内国有土地上进行基础设施建设、房屋建设，并转让房地产开发项目或者销售、出租商品房的行为”。

  根据国家统计局发布的《国民经济行业分类》（GB/T4754-2017），公司及控股公司所属行业为“C27 医药制造业”，其现存业务围绕原料药、医药中间体、制剂开展，与上述法律法规中的“基础设施、房地产建设”、“转让房地产开发项目”、“销售、出租商品房”等房地产业务存在明显差异。公司参股公司的经营范围也不包含房地产相关业务，亦未实际从事相关业务。

  此外，《房地产开发企业资质管理规定》第 3条规定“未取得房地产开发资质等级证书的企业，不得从事房地产开发经营活动。”截至本审核问询函回复签署日，公司及控股、参股公司未持有房地产开发企业资质证书，不具备从事房地产相关业务的资格和能力。

  报告期内，公司的主营业务收入均为特色原料药、医药中间体和制剂的销售收入。其他业务收入主要为原材料销售收入和技术服务收入，且占比极低。报告期内，公司不存在房地产相关业务收入，未从事房地产开发、经营等业务。

  同时，公司已出具承诺，“本公司不具备房地产相关业务资质，不会将这次募集资金投向房地产相关业务，本次募集资金在补充流动资金时亦不会投向房地产相关业务。募集资金到位后，本公司将按照法律法规和监管部门的要求使用”。

  （三）发行人主营业务及本次募投项目符合国家产业政策，不涉及限制或淘汰类产能

  报告期内，公司主要从事特色原料药、医药中间体和制剂的研发、生产和销售。本次募集资金投资项目包括“308吨特色原料药及 2亿片抗肿瘤制剂项目（一期）”“年产 300KG司美格鲁肽原料药生产线及配套设施建设项目”“年产 3亿雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片生产线建设项目”及补充流动资金。根据国家统计局发布的《国民经济行业分类》（GB/T4754-2017），公司主要营业业务及本次募投项目均属于“C27 医药制造业”。

  根据《产业结构调整指导目录（2024年本）》，公司主要营业业务及本次募投项目均不属于限制类和淘汰类产业。（未完）